10月4日，邦耀生物等在Cell发表世界首个现货通用CAR-T成功治疗自身免疫疾病的临床结果。值得一提的是，这是国际上首次关于异体通用型CAR-T在治疗自身免疫疾病中获得成功的报道。
此次技术的重大意义在于异体通用技术的突破，为大规模生产CAR-T细胞疗法治疗自身免疫疾病迈出了关键第一步。此前，国外已有多个临床案例表明利用CAR-T可以治愈系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病，但都是仅限于自体CAR-T。在此背景下，大家愈加认为CAR-T在自免疾病领域的未来潜力巨大。但是药企的研发进展如何，比之实体瘤如何？笔者将带你一探究竟。从自体到异体通用技术突破
CAR-T在自免领域潜力凸显
以目前CAR-T在自免治疗领域所展现的突出成果来看，其未来的潜力确定性还是很高。- 2021年8月5日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学期刊》(NEJM)上发表研究成果，他们采用自体CD19 CAR-T细胞治疗了一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。该患者也成为了世界上首个接受CAR-T细胞治疗的狼疮患者。
- 2022年9月，Nature Medicine期刊论文报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。
- 2023年2月，Georg Schett团队等人在《柳叶刀》发表临床研究论文表示，使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一种新的自身免疫疾病——特发性炎性肌病。
- 2023年12月9日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Fabian Müller博士报告了一项最新研究数据，15名自身免疫疾病患者（8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者）在接受CAR-T细胞疗法后重获新生，他们不再出现症状或不再需要进行新的治疗。
- 2024年2月，顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表的一项研究显示，针对系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症三类患者，经过CAR-T治疗后，所有患者体内的自身抗体消失，且完全停止包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物的治疗。
- 2024年10月4日，Nature官网头条发布了邦耀生物等利用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造的异体通用型CAR-T细胞，帮助2名系统性硬化症、1名免疫介导的坏死性肌病患者达到长期缓解……
从最初的系统性红斑狼疮，逐渐延展到特发性炎症性肌炎、系统性硬化症、坏死性肌病等多种自免疾病，CAR-T疗法都表现出治愈性的效果，而且在今年实现了异体通用CAR-T技术的突破，为大规模生产制备和低成本供给提供了支撑。这些标志性的研究，让CAR-T疗法在自免领域的商业化价值愈加凸显，其市场预期也逐步升温。邦耀生物是如何实现异体通用CAR-T技术突破的？众所周知，异体细胞容易引起机体的免疫排斥反应，邦耀生物使用了CRISPR-Cas9基因编辑工具敲除CAR-T细胞中的5个基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1），这几个基因在免疫系统中扮演着重要的角色，HLA-A和HLA-B主要参与递呈内源性抗原，CIITA确保MHC II类分子的正确表达和呈递外源性抗原给辅助性T细胞，敲除他们可以避免同种异体T细胞引起的移植物抗宿主反应。实体瘤VS自免疾病
自免CAR-T有望领先取得临床成功
此前，CAR-T已在血液肿瘤领域取得比较多的商业化应用，当下企业研发的热门是实体瘤方向，此赛道患者需求多、市场空间庞大。但由于实体瘤中肿瘤特异性抗原较少、肿瘤微环境复杂、免疫抑制机制等等，造成CAR-T疗法在实体瘤应用中难以研发成功。而自免疾病则不同，很多自免疾病的致病机制在某程度上与B细胞淋巴瘤有接近之处，比如红斑狼疮是因为B细胞变得异常活跃并攻击身体自身的组织，只不过不同之处在于，B细胞淋巴瘤是B细胞不受控地不断增生和分化形成血液瘤，自免疾病则是B细胞表达异常。不管怎么说都是以B细胞为靶点，大多数自免疾病不存在如肿瘤微环境一样的物理屏障，CAR-T细胞更容易接近和进入。因此，CAR-T疗法从之前的血液瘤转向自免疾病也来的更容易些。由于此，很多人认为自免疾病是CAR-T疗法较实体瘤更有可能率先取得临床突破的方向。根据药渡数据，截至目前，自免疾病领域的CAR-T药物管线已超过280个，其中最快的已经进入临床2期，数量有10个。诺华、合源生物、Kyverna、药明巨诺等公司处于前列。不乏之前的血液瘤CAR-T企业拓展自免适应症：诺华的CD19 CAR-T产品rapcabtagene autoleucel，采用了与已获批的Kymriah相同的CAR结构，用于治疗系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎；
合源生物的纳基奥仑赛申请了新适应症-系统性红斑狼疮血小板减少症；
还有药明巨诺的瑞基奥仑赛也针对难治性系统性红斑狼疮进行研发。
表1. 全球自免疾病CAR-T研发进展（截至2024.10），来源：药渡数据
而在实体瘤领域，截至目前，CAR-T药物管线已超过1500个，其中最快的也是进入了临床2期，数量有40个。癌种涵盖肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈部肿瘤等。表2. 全球实体瘤CAR-T研发进展（截至2024.10），来源：药渡数据
综上所述，虽然从管线数量看，自免领域CAR-T规模比不上实体瘤，但两者的研发进度上却是相当，进展最快的都是处于临床2期，而且从技术难度和发展速度来看， CAR-T在自免疾病领域技术难度较实体瘤低，研发推进快，或许可能领先于实体瘤取得临床成功。
参考文献：
https://www.biospace.com/biospace-layoff-tracker